在代谢调控网络中
激素作为器官间交流的重要信使
通过传递生物信号
参与维持着机体的动态平衡
清华大学生命科学学院
王一国副教授团队
深耕代谢类激素领域十余年
首次发现并命名多种激素
为推进肥胖、糖尿病、心血管疾病等
慢性疾病治疗
提供了新靶点和新思路
其中
王一国团队首次发现并命名
一种肠道激素Cholesin（肠抑脂素）
这一新激素有望成为
治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物申宝证券
相关研究成果
发表于《细胞》（Cell）期刊
并入选该期刊2024年度最佳论文
（Best of Cell 2024）特辑
成为2023年底到2024年底
该期刊发表的最有影响力的
12篇生物学研究之一
十余年攻关
探索代谢稳态背后的激素密码
随着生活水平的提高
人们的餐桌日益丰盛
营养过剩导致的脂肪堆积问题随之而来
过多营养物质存储体内
可能引发肥胖、糖尿病、脂肪肝
心血管疾病、肿瘤等慢性疾病
在代谢调控网络中
营养物质的吸收、存储与转化
离不开组织器官之间相互协调
激素作为器官间交流的重要信使
参与维持着机体的动态平衡
王一国近照
虽然目前已知激素有一百多种
但是人体内能够直接降糖的激素
主要是胰岛素
当胰岛素出现问题
血糖会升高但并非立即致命
王一国团队认为
可能存在其它激素
也发挥着调控作用
于是，他们开启了探寻新激素之路
由于激素的半衰期短
含量较低而难以捕捉
因此
发掘与鉴定新激素
找到受体并解码调控网络
阐明激素-受体复合物动态构象
携手临床中心验证突变体功能谱
每一步都充满难题与挑战
每一环节都需技术突破
申宝证券
王一国团队
自2012年起
王一国带领团队
通过血清蛋白质组学等方法
筛选蛋白多肽类激素
借助小鼠实验
模拟不同饮食对小鼠的影响
逐渐确定了120个可编码蛋白的未知功能基因
分析其编码蛋白的分泌情况
并进行逐个表达纯化
利用小鼠模型检测纯化蛋白
对血糖、血脂水平的影响
为进一步确定其对代谢的作用和调控机制
奠定了坚实的基础
厚积薄发
首次发现并命名多种新激素
经过漫长的筛选与验证过程
王一国团队终于在2021年
将研究范围集中到五种新激素
其中三种新激素对应着机体的能量存储
逐步得到深入研究与命名
肠道激素Famsin促进机体对于禁食的代谢适应
第一种新激素的前体是跨膜蛋白质
王一国团队在2023年
将其命名为Famsin（肠促生存素）
他们借助生物化学、细胞生物学、遗传学等方法
揭示了饥饿时Famsin由肠道释放
通过结合肝细胞表面嗅觉受体OLFR796
促进肝脏中糖异生及生酮作用
以此推动机体能量动员的过程
并且发现Famsin通过作用于下丘脑
诱导机体进入蛰眠
从而降低机体能耗和保存能量
联合临床团队鉴定Famsin受体突变携带者
证实Famsin促进胰高血糖素释放
相关研究成果发表于
《细胞代谢》（Cell Metabolism）期刊
与《细胞研究》（Cell Research）期刊
共同表明Famsin可作为糖尿病治疗的潜在靶点
肠道来源的 Cholesin 可有效抑制肝脏胆固醇合成
王一国团队发现的第二种新激素
被命名为Cholesin（肠抑脂素）
他们利用全基因组CRISPR/Cas9
筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146
证明Cholesin-GPR146信号轴
介导了肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用
2024年3月18日
相关研究成果
《一种肠源激素对胆固醇代谢的调控》
（A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism）
发表于《细胞》（Cell）期刊
揭示了Cholesin调控机体
胆固醇稳态的作用和机制
这一新激素有望成为
治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物
Feimin调控血糖稳态的模式图
王一国团队发现的第三种新激素
是一种新型肌肉分泌蛋白
在调节机体葡萄糖稳态中
发挥着重要作用
被命名为Feimin（肌泌降糖素）
他们通过肌肉特异性Feimin敲除的小鼠
探究其在葡萄糖稳态中的作用机制
发现了Feimin-MERTK信号轴
有助于降低餐后血糖
为糖尿病等代谢性疾病的治疗
提供了新靶点
在同期的另一项研究中
王一国团队发现
AMPK作为调控运动代谢的重要信号分子
能够促进细胞质中的Feimin（cFeimin）
在细胞核内积累
从而揭示了AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴
在调控运动产热和运动耐力中的关键作用
Feimin 在代谢调节和运动生理过程中的双重作用（Nature Metabolism封面）
今年1月2日
基于这两项研究成果
王一国团队在《自然代谢》
（Nature Metabolism）期刊上
以封面论文形式发表两篇论文
《进食诱导分泌的肌细胞因子对葡萄糖代谢的调控》
（A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis）
以及
《胞内Feimin通过抑制肌肉产热提高运动耐力》
（Cellular Feimin enhances exercise performance
by suppressing muscle thermogenesis）
这两篇文章共同表明了
Feimin在饮食和运动中均发挥作用
有助于深化人们关于饮食与运动
对代谢性疾病干预作用的理解
脚踏实地
做真正有意义的科研
“面向国家和社会需求
做真正有意义的科研”
是王一国团队多年来的坚持
学校在自主科研计划中
设立的笃实专项
也为该团队开展基础研究
提供了大力支持
在代谢领域研究中
王一国团队始终以临床治疗为驱动力
重点关注肥胖相关疾病
心血管疾病
以及胰腺癌与恶病质
从能量摄入、存储与消耗三方面
深入探索代谢稳态背后的激素密码
在能量存储方面
王一国团队目前正围绕
已发现的三种新激素
进一步解析其与受体的复合物结构
并对活性多肽进行改造
降低未来药物设计的工艺成本
推动研发更多属于中国的原创药物
王一国团队
在能量摄入方面
他们将围绕发现的控制食物摄入的新激素
探索其作用的分子机制
同时开展更加接近人类的
灵长类动物实验
深入推动解决临床问题
在能量消耗方面
他们聚焦一种增强能量消耗的新激素
探究肥胖人群如何减重的同时
也进一步寻找减重的抑制剂
帮助晚期肿瘤患者缓解恶病质
减低能量消耗
改善生活质量
未来
王一国团队将继续深耕代谢类激素领域
助力开发多肽小分子药物
弥补临床治疗缺口
“如果能推动基础科学前沿突破
同时为人类健康作出重要贡献
这辈子值了！”
文 | 吴一凡
封面图｜视觉中国
排版 | 杨天舒
编辑 | 王志雄
责编 | 苑洁
审核 | 刘蔚如
清华大学版权所有
联系邮箱：thuxwzx@tsinghua.edu.cn
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